“小核酸”才露尖尖角， siRNA药物成最热赛道丨基金000031前沿医药观察④

新冠疫情令mRNA疫苗广为人知，也令小核酸药物进入更多人视界。

受限于投递技能尚不老练，现在小核酸药物靶点仍首要局限于肝脏安排，适应症多为稀有病和遗传病。但专心于医药出资的青侨阳光基金司理林伟以为，核酸药物已成为全球生物药研制第三波浪潮的中心，即使是现在局限于肝靶点的阶段，使用远景也不可估量，尤其是在降脂降压等缓慢病范畴。

被称为“RNA疗法小娇股”的圣诺医药（02257.HK）董事长陆阳博士对小娇财经表明，以siRNA药物为首的新式核酸疗法具有巨大潜能，一旦打破肝靶向约束，其广泛使用场景将带来可观商场空间，尤其在肿瘤医治方面，未来需求及展开空间巨大，“对标单抗药物展开进程，核酸药物商场规划仍有很大潜力。”

小核酸药优势杰出，投递技能是要害

核酸（nucleic acids）是一种生物大分子，包含脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），其间可以用于疾病防备和医治的，被统称为核酸药物。小核酸药物是指长度较短，碱基或碱基对少于30的单链或双链核酸药物分子，首要经过碱基互补配对作用于细胞内的mRNA，从而调控蛋白质表达来到达医治作用。

因为直接作用于基因表达调控层面，比较于靶向蛋白质的疗法，小核酸药物具有研制周期短、成功率高、体内毒性低，药效时间长等许多长处。尤其是在长效性方面，现在已上市的部分小核酸药物有效性到达6-9个月，是小分子化药和抗体药物所难以对抗的。

掩盖靶点规划广规划大，潜在适应症广泛是小核酸药物另一大优势。因为对蛋白靶点有特别结构要求，现在小分子化药和抗体药物可靶向的人体蛋白仅有数百个，而小核酸药物以RNA为靶点，已知靶点到达数千个，这意味着小核酸药物潜在可医治适应症更为广泛。

现在小核酸药物以小搅扰核酸（siRNA）、反义核酸（ASO）两大技能途径为主，其间反义核酸因为发现较早，在小核酸药研制中占有主导地位，现在已有9款药物获批上市。核酸搅扰（RNAi）机制于1998年被发现，虽然起步较晚，但在医治功率、安全性以及长效性方面优势更为杰出，由此招引了越来越多企业入局，逐渐成为最热核酸药赛道，现在已有5款来自职业旗舰公司Alnylam的siRNA药物取得美国和欧洲监管部门同意进入商场，其他大都仍处于不同的临床阶段。

据安全证券，投递技能是小核酸药物成药的要害。其间，有疗效的ASO现已过很多化学修饰，投递载体的需求并不必要。而siRNA药物因为其RNA分子在体内易于分化，选用高功率的跨细胞膜载体投递技能是干流趋势，也是该项技能研制的重要瓶颈地点。

陆阳对小娇财经表明，“投递技能的打破极具应战性”，一项合格的投递技能需求一起确保精准投递、保持药物活性并具有较高的安全性。但因为个体差异，即使是同一药物投递技能，在不同人体内，以及针对不同适应症时都或许发生不同作用。因而，核酸药投递技能真实投入到临床使用中需求长时间的技能堆集和打破，而现在国内小核酸药企业多选用fast-follow战略，首要原因便是投递技能上无法取得立异性打破。

商场仍处展开前期，核酸药使用远景被看好

受限于投递技能尚不老练，现在小核酸药物靶点仍首要局限于肝脏安排，适应症更多会集在遗传病、稀有病以及单个肝相关缓慢疾病，掩盖患者集体规划较小，商场仍处于刚刚起步阶段。

安全证券计算显现，到2020年，全球小核酸药物销售额在35亿美元左右，其间销售额最高的是Ionis和Biogen合作开发的Spinraza，作为全球首款获批用于医治脊髓性肌萎缩症的药物，其在2020年完结收入20.52亿美元。

但小核酸药物的未来商场潜力被遍及看好。青侨阳光基金司理林伟以为，即使是现在局限于肝靶点的阶段，核酸药物使用远景也不可估量，尤其是在降脂降压等缓慢病范畴。在降脂方面或许还会面对单抗等其他药物的竞赛，但在高血压以及ATTR疾病医治方面，肝靶向的小核酸药具有无与伦比的优势。一旦打破，将为核酸药物翻开可观商场远景。

“100亿美元左右的商场规划大略相当于单抗药物在历经十年展开后（2010年）所到达的水平，时至今日，仅阿达木单抗（humira）单款药物商场规划就已打破200亿美元。”陆阳表明，小核酸药物现在依然处于展开前期，商场规划的拓宽还有赖于人们关于核酸药物的认知和承受度，一起还需求加大力度拓宽适应症掩盖规划。

陆阳介绍，现在siRNA药物比较明晰的拓宽方向首要是缓慢疾病范畴，比如在高胆固醇、高血压、糖尿病等疾病范畴的使用都指日可下。未来siRNA药物研制途径的打破方向有两个，一个中枢神经系统，指向脑科疾病，如帕金森、阿尔茨海默症等，另一方向则指向肿瘤医治范畴。“到现在为止，肿瘤医治的临床需求远没有满意，且肿瘤医治的需求将长时间存在，这给siRNA药物医治留下的商场空间也十分可观”。

光大证券此前测算，归纳流行症、缓慢病、肿瘤三大范畴5种适应症，除掉mRNA新冠疫苗以及稀有病核酸药物，到2034年估计国内小核酸药物商场规划将到达千亿元人民币。

国内核酸药职业迎第二波展开热潮

长时间以来，中小型Biotech公司是推动小核酸药物技能进步的首要动力，现在在全球规划内有15家企业专心于小核酸药物的研制，其间包含圣诺医药、瑞博生物等5家国内企业。

据悉，国内核酸药物职业近20年来共阅历了两波展开高潮，小娇波是在2007年小核酸药物研讨取得诺奖之后，国内很多生物科技公司或经过本身研制，或经过技能引入等方法进入核酸药范畴；2018年来国内立异药展开迎来第二波顶峰，很多专家及科研人员回国创业，有近20家公司进入核酸药范畴，但其间绝大部分依然是经过license in的方法引入项目进行开发。

陆阳以为，虽然这些药物已在国外展开临床试验，但大都项目依然面对应战，凭仗这一方法进行国内研讨，失利危险较高。比较之下，一些全球布局，一起在国内外推动技能研讨，基本功比较厚实的企业，更或许在这一波核酸药展开浪潮中取得成功。

林伟则以为，在核酸药范畴，技能道路、投递技能代差优势、先发卡位优势，是构成企业中心竞赛力的要害因素。在当时投递技能尚不老练，未形成代差优势的情况下，所挑选的技能道路将构成核酸药企业的中心竞赛力，比较之下，siRNA技能道路的企业更具优势。

陆阳掌握的圣诺医药现在布局了多肽纳米颗粒（PNP）、新式GalNAc siRNA以及呼吸道给药等多个技能渠道，用于开发广泛的肿瘤和纤维化疾病药物，其间公司在PNP范畴的研讨处于全球领先地位。

陆阳表明，公司寻求经过多肽纳米投递技能，将核酸药适应症拓宽至肿瘤医治范畴。现在在该范畴的研讨采纳稳健战略，从相对较为细微的皮肤鳞癌介入，逐渐验证靶点的准确性以及药物的安全性。公司现在在研的16款候选药物中，中心产品STP705是一种双靶点TGF-β1/COX-2抑制剂，其针对非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的管线现在处于美国临床IIb期，针对增生性瘢痕（HTS）的管线亦已在美国发动IIa期研讨。

瑞博生物是国内另一家核酸药龙头，已树立小核酸药物全技能链整合研制渠道。2022年9月19日，瑞博生物宣告自主研制的以PCSK9为靶点的小核酸药物（RBD7022注射液）获批在我国展开初次人体临床试验，该药是一种针对高血脂症的GalNAc组合的siRNA药物。

此外，腾盛博药（02137.HK）从Vir引入的BRII-835是一款靶向HBV高度保存DR2区的siRNA，可抑制多种乙肝蛋白的表达，现在II期临床已完结；舒泰神（300204.SZ）在研的具有自主知识产权的STSG-0002为一款针对乙肝病毒的shRNA药物，当时正处于临床I期并已完结部分入组，全球规划内迄今尚无相同靶点基因药物获批上市。

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